رحلة الحمض النووي الريبي المرسال: من جزيء هش إلى طب قابل للبرمجة

أكد باحثون في معهد كالتك ومعهد باستور، بشكل مستقل عن بعضهما، عام 1961 وجود جزيء ينقل التعليمات الوراثية من نواة الخلية إلى الريبوسومات، وهي المصانع التي تبني البروتينات داخل الخلية. أطلقوا على هذا الجزيء اسم الحمض النووي الريبي المرسال، أو mRNA. لا يعيش هذا الجزيء طويلاً، إذ يتحلل بسرعة بعد أداء مهمته. أصبحت هذه الخاصية بعد عقود أكبر عقبة هندسية أمام تطوير التقنية، ثم لاحقاً، بعد حلها، أحد أهم عوامل الأمان فيها: فالحمض الريبي ينقل تعليماته ثم يختفي، من دون أن يغيّر شيئاً في الحمض النووي الأصلي للخلية.

غلّف باحثون حمضاً ريبياً مرسالاً يحمل شفرة بروتين الغلوبين، أحد بروتينات الدم، داخل فقاعات دهنية دقيقة تُعرف بالحويصلات الشحمية، ثم أوصلوها إلى داخل خلايا فئران. قرأت الخلايا التعليمات وبنت البروتين فعلاً. كانت هذه أول دليل على أن الحمض الريبي لا يحتاج إلى الحقن مباشرة وعارياً داخل الخلية، بل يمكن حمايته بغلاف دهني يوصله سليماً. أصبحت هذه الفكرة، بعد عقود، أساسية حين احتاجت لقاحات كوفيد-19 لغلاف يحميها في الرحلة من الحقنة إلى الخلية.

بنى باحثون حمضاً ريبياً مرسالاً بالكامل داخل المختبر، بدلاً من استخلاصه من خلايا حية، ثم استخدموا جزيئات دهنية موجبة الشحنة لإيصاله إلى داخل خلايا مزروعة. أنتجت الخلايا البروتين ذاته الذي كان الحمض الريبي المُصنّع يحمل شفرته. فصلت هذه الخطوة التقنية عن الاستخلاص البيولوجي. فبمجرد أن أصبح تصنيع الحمض الريبي ممكناً حسب الطلب، انفتح الباب أمام تصميمه لإنتاج أي بروتين يريده الباحث، لا الاكتفاء بما توفره الطبيعة فقط.

حقن باحثون، للمرة الأولى، حمضاً ريبياً مرسالاً مباشرة داخل أنسجة عضلية لفئران حية، لا في خلايا داخل طبق مختبري، فأنتجت خلايا العضلات البروتين الذي يحمل الحمض الريبي شفرته. أكدت التجربة أن الفكرة تعمل داخل جسم حي، لا داخل المختبر فقط. لكن مشكلتين وقفتا في طريق تحويلها إلى دواء فعلي: كان الحمض الريبي يتحلل خلال ساعات قليلة، وكان الجهاز المناعي غالباً يتعامل معه كجسم غريب فيثير التهاباً. استغرق حل هاتين المشكلتين معاً خمسة عشر عاماً أخرى.

اكتشف كاتالين كاريكو ودرو وايزمان أن استبدال أحد اللبنات الكيميائية الأربع التي يتكون منها الحمض الريبي المرسال المُصنّع، وتُعرف بالنيوكليوسيدات، بنسخة معدّلة كيميائياً، يجعل الجزيء يمر أمام أجهزة إنذار الجهاز المناعي شبه غير ملحوظ. كان الحمض الريبي المُصنّع غير المعدّل يثير التهاباً شديداً يجعله غير عملي كدواء. أزال هذا الاستبدال الكيميائي الوحيد تلك العقبة، وأصبح الأساس التقني الذي بُني عليه كل لقاح حمض ريبي مرسال طُوّر لاحقاً، بما فيها لقاحات كوفيد-19.

منحت إدارة الغذاء والدواء الأميركية ترخيصاً طارئاً للقاح فايزر وبيونتك ضد كوفيد-19، بعد أن أظهرت تجربة عشوائية شملت عشرات آلاف المشاركين فعالية بلغت نحو 95% ضد العدوى المصحوبة بأعراض. كان هذا أول لقاح حمض ريبي مرسال يُرخّص للاستخدام العام على الإطلاق، بعد أقل من عام واحد من بدء الجائحة. تبعه لقاح موديرنا بعد أسبوع واحد. اعتمد اللقاحان مباشرة على تقنيتي التوصيل الدهني وتعديل النيوكليوسيدات اللتين طُوّرتا قبل عقود، وهي تقنية لم تُختبر قط على هذا النطاق الواسع من قبل.

منحت لجنة نوبل كاتالين كاريكو ودرو وايزمان جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب تكريماً لتعديل النيوكليوسيدات الذي اكتشفاه عام 2005، وهو التغيير الوحيد الذي مكّن الحمض الريبي المرسال المُصنّع من تجنب إثارة رد فعل مناعي ضار. جاءت الجائزة بعد 18 عاماً من الاكتشاف الأصلي، وبعد ثلاث سنوات فقط من استخدامه فعلياً في لقاحات أُعطيت لمليارات البشر، وهو مسار مباشر وسريع بشكل غير معتاد من اكتشاف مخبري أساسي إلى دواء مثبت وواسع الانتشار.

استأصل جرّاحون في مركز ميموريال سلون كيترينغ أوراماً بنكرياسية من 16 مريضاً، ثم أرسلوا الأنسجة إلى شركة بيونتك، التي حللت طفرات كل ورم جينياً وصنعت لقاح mRNA فريداً لكل مريض، مصمماً لتعليم جهازه المناعي التعرف على ما يصل إلى 20 بروتيناً متحوراً خاصاً بسرطانه هو تحديداً. أنتج ثمانية من المرضى الستة عشر استجابة مناعية قوية. بقي ستة من هؤلاء الثمانية خالين من السرطان لأكثر من ثلاث سنوات، بحسب ما نُشر في 19 فبراير 2025 بمجلة Nature، مع استمرار وجود خلايا مناعية في دمائهم سنوات بعد آخر جرعة. هذا أول تطبيق في هذا الخط الزمني للحمض الريبي المرسال يُبنى حول علاج مرض قائم فعلاً، لا الوقاية من عدوى، ويتطلب تصنيع لقاح مختلف لكل مريض على حدة، وهو نموذج إنتاج مختلف جذرياً عن لقاح يُصنّع بكميات كبيرة وموحدة.